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1. Einführung Schon seit Jahrhunderten haben Ärzte und Wissenschafter Veränderungen in unseren biologischen Rhythmen mit Gemütsstörungen in Bezug gesetzt. Eines der herausragendsten klinischen Zeichen der affektiven Störungen ist dabei die Periodizität des Rückfalls – so unterliegt die affektive Störung im Fall der Winterdepression einem saisonalen Rhythmus, während sie im Fall des «rapidcyclings» der manisch-depressiven Erkrankung einen Rhythmus von oft nur achtundvierzig Stunden hat. Tageszeitabhängige Stimmungsschwankungen und frühmorgendliches Erwachen bei Depressionen sind inzwischen als diagnostische Kriterien in psychiatrischen Diagnosesystemen etabliert, ebenso wie die Jahreszeit als entscheidender Parameter der Winterdepression (American Psychiatric Association, 1994). Die Depressionsforschung hat bis heute eine grosse Anzahl an Studien veröffentlicht, die biochemische, neuroendokrine und physiologische Anomalien in zirkadianen Rhythmen beschreiben, aber auch Rhythmusstörungen in Parametern des menschlichen Verhaltens. Zirkadiane Rhythmen sind phasenverschoben, zeigen eine verminderte Amplitude oder eine grössere Variabilität von einem Tag auf den nächsten und stehen dabei im direkten Bezug zum Gemütszustand (Wirz-Justice, 2006, Germain and Kupfer, 2008). Zudem zeigen Veränderungen im Schlaf – Elektroenzephalogramm, obwohl sie weder pathognomonisch noch spezifisch sind, typische wiedererkennbare Anzeichen der affektiven Störung (Benca et al., 1992). Ob diese zirkadianen Rhythmusstörungen kausal an der Genese affektiver Störungen beteiligt sind, oder ob sie die Folge von verändertem Verhalten sind, ist bislang noch nicht geklärt. So sind aber nicht nur tages- und jahreszeitenabhängige Rhythmen in der Depression gestört, das Gegenteil ist ebenso wahr – durch aktive Beeinflussung der Rhythmen und Optimierung der Schlafzeiten können die Symptome der Depression deutlich verbessert werden, sogar bis hin zur Remission. 106 Anna Wirz-Justice, Carmen M. Schröder Zudem wurde vor fünfundzwanzig Jahren die Winterdepression ‹wiederentdeckt› und Parallelen gezogen zwischen dieser saisonalen affektive Störung und der Bedeutung der Tageslänge für die Überwinterung und das Reproduktionsverhalten der Tiere (Rosenthal et al., 1984). Es war dann nur noch ein weiterer Schritt bis hin zu der Idee, Licht therapeutisch zu nutzen, indem man einen Sommertag simuliert. Lichttherapie ist somit die erste erfolgreiche Behandlungsmassnahme in der Psychiatrie, die direkt auf neurobiologischen Prinzipien basiert. Überraschenderweise haben inzwischen weitere Forschungsstudien bewiesen, dass Lichttherapie auch in anderen Krankheiten von Nutzen sein kann: Lichttherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse bei Schlaf-Wach-Zyklusveränderungen im Rahmen der Alzheimer Demenz, Bulimia nervosa, prämenstrueller dysphorischer Störung, Depression während der Schwangerschaft, Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung, aber auch und vor allem der nicht-saisonalen Depression (Terman and Terman, 2005a, b, Terman, 2007, Even et al., 2008, Wirz-Justice et al., 2009a, Lam and Tam, 2009).
Wir sind immer noch auf der Suche nach einer neuen Generation von Antidepressiva, die die bisherigen Behandlungsdefizite angehen: Oft wirken handelsübliche Antidepressiva noch nicht schnell genug, ein Teil der Patienten ist behandlungsresistent, und andere behalten residuelle Symptome oder erleiden Rückfalle. Die Nutzung von therapeutischen Adjuvantien nimmt deshalb weiter zu, ob es sich hierbei um eine Kombination mit anderen Pharmaka handelt, wie zum Beispiel Pindolol oder Schilddrüsenhormonen, oder um eine Kombination mit psychologischen Therapien wie beispielsweise kognitiv- verhaltenstherapeutische Ansätze. Es scheint daher angemessen, die Nutzung von nicht-pharmakologischer Lichttherapie nicht nur als wirksame adjuvante Massnahme, sondern als Antidepressivum an sich zu erwägen (Wirz-Justice et al., 2005, 2009a). 3. Neurobiologische Basis: das zirkadiane System Unsere innere Uhr befindet sich in den suprachiasmatischen Nuklei (SCN), als der Hauptschrittmacher, der zirkadiane Rhythmen in Gehirn und Körper kontrolliert (Klein et al., 1991). Lichtinformationen von der Retina erreichen die SCN über eine direkte Verbindung, den retinohypothalamischen Trakt, sowie über eine indirekte Verbindung aus dem intergenikulären Blatt, und wirken als Zeitgeber. Zudem erhalten die SCN serotonerges Input von den Raphé Kernen, die die Antwort der SCN auf Lichtsignale modulieren können und an den phasenverlagernden Effekten von nichtphotischen Stimuli beteiligt sein sollen (Klein et al., 1991). In der Retina nehmen die klassischen Zapfen- und Stäbchen-Photorezeptoren zwar an der Lumineszenzwahrnehmung teil, aber der wichtigste Überträger der nichtvisuellen Lichtinformation an die SCN scheint das Photopigment Melanopsin in den retinalen Ganglienzellen zu sein (Berson et al., 2002). Die Synthese des Neurohormons Melatonin, das in der Nacht von den Pinealozyten in der Zirbeldrüse produziert wird, wird von den SCN gesteuert, und Melatonin gibt seinerseits eine Rückmeldung an die SCN über die dortigen Melatoninrezeptoren. Auf diesem Wege kann auch die medizinische Gabe von Melatonin als Zeitgeber wirken. Obwohl die SCN die sogenannte «Meister-Uhr» sind, kann man zirkadiane Oszillatoren in allen Organen finden, und sogar in jeder Zelle (Balsalobre, 2002). Zudem hat jedes Organ seinen eigenen ihm angemessenen Zeitgeber. So zum Beispiel ist Licht der Hauptzeitgeber für die SCN, aber es hat keinen Einfluss auf die Uhren der Leber; der Zeitgeber für die Leber ist Nahrung – welche wiederum nicht die SCN synchronisieren kann (Stokkan et al., 2001). Diese komplexe zeitliche Organisation hilft uns zu verstehen, wie leicht eine innere Desynchronisierung zwischen den verschiedenen Uhren des Körpers und des Gehirns auftreten kann, aber auch eine externe Desynchronisierung zwischen dem Timing von Körperrhythmen auf der einen und dem Tag-Nacht-Zyklus auf der anderen Seite (beispielsweise bei Schichtarbeit oder transmeridianen Reisen). Diese Entgleisung in der zeitlichen Abstimmung von Rhythmen hat weitreichende Auswirkungen auf unsere Stimmung, unseren Schlaf und unsere Gesundheit allgemein. Genetische Vulnerabilitätsfaktoren und Stress beeinflussen zirkadiane Rhythmen und Schlafzeiten, und führen zu den charakteristischen Symptomen affektiver Störungen. Zirkadiane Steuerung und Neurotransmitterfunktion beeinflussen sich gegenseitig; so zum Beispiel befinden sich die höchsten Serotonin Konzentrationen des zentralen Nervensystems (ZNS) in den SCN (Klein et al., 1991). Der ZNS Serotonin Umsatz zeigt eine starke zirkadiane und jahreszeitenabhängige Rhythmizität und kann durch Lichtexposition schnell stimuliert werden (Lambert et al., 2002). Die bedeutende Rolle von Licht als Phasenanpasser der zirkadianen Rhythmen kann deshalb mit der bekannten Bedeutung von Serotonin in affektiven Störungen in Bezug gesetzt werden. Umgekehrterweise können selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer durch direkte Beeinflussung des serotonergen Systems die innere Uhr einstellen (Sprouse et al., 2006).
Die individuelle Vorliebe für das Timing des Schlaf-Wach-Zyklus (der sogenannte Chronotyp – der von den frühaufstehenden ‹Lerchen› bis hin zu den spätaufstehenden ‹Nachteulen› reicht) (Roenneberg et al., 2003) ist zum Teil von den sogenannten ‹Clock›- oder Uhren-Genen bestimmt. Diese Vorliebe ist dabei unabhängig von der individuellen Schlafdauer (Lang- bzw. Kurzschläfer) (Roenneberg et al., 2003), die wahrscheinlich ebenfalls durch gewisse Schlafgene programmiert ist (Franken and Tafti, 2003). Da das Timing oder die Lage des Schlafes für die Stimmung wichtig zu sein scheint, sind diese genetischen Faktoren für eine chronobiologische Veranlagung zur Depression relevant, in dem Sinne, dass falsche oder unzureichende Aufeinanderabstimmung der internen Phase mit der äusseren Welt die Empfindlichkeit für depressive Stimmungsschwankungen erhöht. Eine zunehmende Anzahl an Studien haben die Vorherrschaft von späten Chronotypen bei der bipolaren affektiven Störung oder der Major Depression, der Depression im klinischen Sinne, beschrieben.
Was genau ist nun die entscheidende Verbindung zwischen zirkadianen Rhythmen und der depressiven Verstimmung (Wirz-Justice et al., 2009b)? Stabile innere und äussere Phasenbeziehungen (das Timing zwischen zentralen Körperrhythmen wie zum Beispiel von Melatoninausschüttung und Körperkerntemperatur, oder das Timing von Schlaf in Bezug zum Tag-Nacht-Zyklus) scheinen für einen stabilen, euthymen Stimmungszustand entscheidend zu sein. Jede Art von Dyssynchronisierung verstärkt die Neigung zu Stimmungsschwankungen, insbesondere in vulnerablen Individuen. Der genaue neurobiologische Mechanismus, über den veränderte zirkadiane Phasenbeziehungen zu veränderten Stimmungszuständen führen, ist jedoch bisher noch unbekannt. Chronobiologische Konzepte heben die bedeutende Rolle von Zeitgebern zur Phasenstabiliserung hervor. Licht und Melatonin sind die stärksten Zeitgeber, aber auch Dunkel- und Ruhephasen, Regelmässigkeit von sozialen Zeitplänen sowie Mahlzeiten spielen eine Rolle. All diese Zeitgeber können zur Resynchronisierung von gestörten Phasenbeziehungen zwischen der inneren Uhr und der Schlafperiode genutzt werden und damit eine Stimmungsverbesserung bewirken (Wirz-Justice et al., 2009b).
Lichttherapie wurde ursprünglich als Zeitgeber-Behandlung für winterdepressive Patienten entwickelt. Bei diesen Patienten treten Depressionen auf, sobald die Tage kürzer werden (mit verzögertem Sonnenaufgang), und sie remittierten spontan während der längeren Tage im Frühjahr und Sommer (Partonen and Pandi-Perumal, 2009). Helles Licht (im Englischen ‹bright light›) hat drei Hauptauswirkungen auf das zirkadiane System: es erhöht dessen Amplitude und verlagert die Phase (je nach Zeitpunkt der Anwendung), und verändert hierbei aktiv die Phasenbeziehung zwischen innerer Uhr und Schlaf (Wirz- Justice, 2006). Jeder dieser Effekte kann serotonerge Funktionen verändern (Lambert et al., 2002), und mag an sich für eine Stimmungsverbesserung ausreichend sein. Lichttherapie kann somit als die bis heute erfolgreichste klinische Anwendung von chronobiologischen Konzepten betrachtet werden. Lichttherapie hat hierbei einen Konsens als Behandlung der Wahl der Winterdepression erreicht (Partonen and Pandi-Perumal, 2009). Nicht nur haben Studien inzwischen gezeigt, dass diese Methode auch als Monotherapie bei nicht-saisonaler Depression effizient ist; darüberhinaus haben zwei Forschergruppen in Placebo kontrollierten Doppel-Blind-Versuchen demonstriert, dass Lichttherapie in Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern zu einer schnelleren Verbesserung (innerhalb einer Woche) mit signifikant weniger Residualsymptomen führt (Benedetti et al., 2003, Martiny, 2004). Klinische Studien zeigen dabei, dass der Vorteil von kombinierten Strategien sich nicht auf diese Kategorie von Antidepressiva beschränkt.
Einzelne Fallstudien von bipolar affektiven Patienten mit sogennantem ‹rapid cycling› haben gezeigt, dass verlängerte Dunkelphasen (beziehungsweise Ruhe- oder Schlafphasen) diese wiederkehrende Verlaufsform mit schnellem Episodenwechsel sofort unterbrechen, ein erstaunliches Resultat in diesen oft therapieresistenten Patienten (Wehr et al., 1998, Wirz-Justice et al., 1999). Diese Ergebnisse sind umso mehr relevant, wenn man in Betracht zieht, dass verlängerte Dunkelphasen (Ruhe- oder Schlafphasen) in bipolar akffektiven Patienten manische Symptome genauso schnell reduzieren können wie handelsübliche konventionelle Antipsychotika (Barbini et al., 2005). Verlängerte Dunkelphasen sind allerdings oft schwierig therapeutisch umzusetzen. Ein ähnliches Resultat kann leichter erzielt werden durch den Gebrauch von Brillen, die speziell den zirkadian-empfindlichen blauen Wellenlängenbereich herausfiltern. Eine Pilotstudie mit diesen bernsteinfarbenen Brillengläsern zeigte eine Verbesserung bei etwa der Hälfte der untersuchten bipolar Patienten mit Einschlafstörungen (Phelps, 2008).
Das Epiphysenhormon Melatonin fungiert als ein Signal der Dunkelheit (Nacht) und der Jahreszeit (Dauer der Dunkelperiode) und ist ein bedeutender komplementärer Zeitgeber neben dem Lichtsignal. Melatonin selbst hat keine antidepressive Wirksamkeit, aber seine Fähigkeit, den Moment des Einschlafens zu resynchronisieren und zu stabilisieren beeinflusst das subjektive Wohlgefühl (Fragen zum Schlaf sind deshalb bedeutende Komponenten der Depressionsskalen). Das Gleiche gilt wahrscheinlich auch für handelsübliche Melatoninagonisten (Tasimelteon, Ramelteon) zur Behandlung der Schlaflosigkeit. Im Gegensatz dazu wurde Agomelatin spezifisch für die Behandlung der Depression entwickelt. Agomelatin ist das erste Antidepressivum, bei dem zirkadiane Eigenschaften Teil seines Aktionsprofils sind. Es ist nicht nur ein Melatoninagonist, der die Stabilität des Schlaf-Wach-Rhythmus› verbessert, sondern hat 5HT2C-antagonistische Eigenschaften, die für seine antidepressive Wirksamkeit ausschlaggebend sind (Kasper et al., 2010).
Als weitere Lesempfehlungen können wir eine Abhandlung über die Methodologie von Lichttherapie angeben (Terman and Terman, 2005b) sowie ein neues Handbuch (Lam and Tam, 2009). Unsere detaillierten Behandlungsanleitungen widmen sich nicht nur der Lichttherapie, sondern auch der Wachtherapie, der Schlafphasenvorverlagerung und anderen chronotherapeutischen Modalitäten (Wirz-Justice et al., 2009a). Im Folgenden fassen wir die wichtigsten dieser Richtlinien zusammen.
In winterdepressiven Patienten ist das Timing des Morgen-Lichts wichtig – je grösser die Phasenvorverschiebung, um so besser die antidepressive Wirksamkeit (Terman et al., 2001). In der nicht-jahreszeitenabhängigen Depression scheint das richtige Timing aber ebenfalls von Bedeutung zu sein (F. Benedetti, personal communication). Das optimale Timing der Lichttherapie hängt dabei von der inneren Uhrzeit und nicht von der äusseren Zeit ab. Eine ungefähre Einschätzung dieser inneren Uhrzeit, ohne direkte Messung des Melatonin-Zyklus›, kann man durch Bestimmung des sogenannten inneren ‹Chronotyps› erhalten, mit Hilfe des Horne-Ostberg Fragebogens (Morningness- Eveningness Questionnaire, MEQ). Der MEQ kann von der Webseite des gemeinnützigen Centers for Environmental Therapeutics (CET) heruntergeladen werden, (<www.cet.org>, zuletzt aufgerufen am 18.8.2010) (nicht nur in englisch, sondern auch bisher in chinesisch, deutsch, dänisch, französich, italienisch, japanisch, niederländisch, polnisch, portugiesisch, rumänisch, russisch, spanisch und ungarisch), mit detaillierten Informationen zur Berechnung des MEQ Ergebnisses. Basierend auf dem Testresultat und somit dem Chronotyp ist ein Algorithmus für das Timing der Lichttherapie entwickelt worden, welcher ebenfalls auf der Website zur Verfügung steht.
Eine erweiterte Version der Hamilton Depressions-Skala (SIGH-ADS, ebenfalls verfügbar in den obengenannten Sprachen über <www.cet.org>), bietet ein strukturiertes Interview an, das sowohl melancholische als auch atypische Symptome abdeckt (Williams and Terman, 2003). Lichttherapie wird typischerweise selbst zu Hause angewandt, was die Compliance vermindern kann (denn offensichtlich kostet es mehr Zeit, vor einer Lampe zu sitzen als eine Tablette zu nehmen). Da das Timing wichtig ist, um den therapeutischen Effekt zu maximieren, kann die Compliance bei ambulanten Patienten problematisch sein. Bei Patienten mit einer Hypersomnie kann die Lichtherapie deshalb zunächst der üblichen Aufwachzeit angepasst und erst im Folgenden bis hin zum Zielintervall zunehmend vorverlagert werden. Unsere klinische Erfahrung zeigt, dass die meisten dieser Patienten eine frühere Aufwachzeit ohne Gabe von Licht nicht aufrechterhalten könnten.
Die zweite Generation der Lichttherapie-Lampen hat entscheidende Verbesserungen im Vergleich zu früheren Modellen erzielt: Die neueren Modelle sind kleiner, tragbar, mit erhöhter und nach unten gekippter Platzierung der strahlenden Fläche, haben einen Diffusorschirm mit nahezu kompletter UVAusfilterung, sowie high-output weisse fluoreszierende Lampen mit Ballast, der Flimmern beseitigt, und erreichen eine maximale Leuchtstärke von ungefähr 10,000 lux bei einer Distanz von 30–33 cm. Mit einem dabei auf die Tischplatte nach unten gerichteten Blick erzielt diese Konfiguration eine nicht-blendende Beleuchtung, die für gleichzeitiges Lesen geeignet ist und somit generell gut toleriert wird. Es gibt bisher keine klare Spezifizierung oder Regulierung von kritischen Design-Aspekten dieser Lampen, aber Miniatur- Lichtgeräte oder blau-angereicherte Lampen sind nicht zu empfehlen. Empfohlene Kriterien zur Wahl einer Lichttherapielampe können unter <www.cet.org> abgerufen werden.
Es gibt bisher keine Hinweise auf offensichtliche akute lichtinduzierte Erkrankungen oder Langzeitfolgen nach jahrelanger Anwendung von Lichttherapie (Gallin et al., 1995). Eine einfache Augenuntersuchung wird allen neuen Patienten empfohlen. Es gibt keine definitiven Kontraindikationen für die Lichttherapie mit Ausnahme der Retinopathien, sowie Berücksichtigung der vermeintlichen Wechselwirkungen mit photosensibilisierenden Medikamenten im ultravioletten oder sichtbaren Bereich des Lichtspektrums. Zum jetzigen Zeitpunkt empfehlen wir weisses ‹broad-spectrum› Licht, allerdings mit Ausfilterung von Wellenlängen unter 450 nm, um den sogenannten ‹blue light hazard›, das umstrittene potenziell augenschädliche Licht im blauen Wellenlängenbereich, zu vermeiden. Selbst wenn das zirkadiane Photorezeptorsystem in diesem Kurzwellenbereich am sensibelsten ist, gibt es bisher keine ausreichenden Langzeitstudien zur Sicherheit und Effizienz dieser Blaulichtlampen, die eine offizielle Empfehlung zum jetzigen Zeitpunkt zuliessen.
Unerwünschte Wirkungen sind selten. Wenn Schlafstörungen auftreten, sind diese meist durch das Timing bedingt und können durch Modizifizierung des Zeitpunktes der Lichttherapie schnell behoben werden (Licht am späten Abend kann zu anfänglichen Einschlafstörungen führen, und frühmorgendliche Lichttherapie zu frühzeitigem Erwachen). Seltene Nebenwirkungen sind Hypomanie, leichte visuelle Beschwerden, Reizbarkeit, Kopfschmerzen oder Übelkeit, die nach einigen Behandlungstagen oder unter reduzierter Dosierung nachlassen. Neuere wissenschaftliche Reviews enthalten weitere Einzelheiten zu fortlaufenden und sich neu entwickelnden Anwendungen der Lichttherapie (Terman and Terman, 2005b, Even et al., 2008, Lam and Tam, 2009, Partonen and Pandi-Perumal, 2009).
Licht ist die Therapie der Wahl zur Behandlung der Winterdepression. In den letzten fünfundzwanzig Jahren haben eine grosse Anzahl an kontrollierten Studien einen überwältigenden Konsens für die schnelle Wirksamkeit der Lichttherapie zur Behandlung der saisonal-affektiven Störung hervorgebracht (Partonen and Pandi-Perumal, 2009). Ein Ausschuss der American Psychiatric Association (APA) hat hierzu Empfehlungen herausgegeben, und ein Cochrane Review ist ebenfalls erschienen (Golden et al., 2005, Tuunainen et al., 2004). Die Pathophysiologe der subsyndromalen saisonal-affektiven Störung (des sogenannten ‹Winter Blues›) ist der der saisonal-affektiven Störung ähnlich, aber die Patienten erfüllen nicht alle Kriterien der Depression im klinischen Sinne (Kasper et al., 1989b). Das Vorliegen und die Schwere von atypischen neurovegetativen Symptomen, so beispielsweise das sogennante ‹Food Craving› (das unbezwingbare Verlangen nach bestimmten Nahrungsmitteln), ein deutlich erschwertes Erwachen am Morgen, und eine merkbare Ermüdbarkeit können ähnlich vorhanden sein wie bei der saisonal-affektiven Störung. Eine subsyndromale saisonal-affektive Störung hat eine deutlich höhere Prävalenz als die Winterdepession an sich (Terman, 1988, Kasper et al., 1989b). In der Schweiz liegt die Prävalenz der saisonal-affektiven Störung bei 2%, die der subsyndromalen saisonal-affektiven Störung bei 8% (Wirz-Justice et al., 2003). Klinische Studien haben deutliche Verbesserung unter Lichttherapie erwiesen (Kasper et al., 1989a). Der optimierte Zeitpunkt der Lichttherapie und die Dosierung scheinen hierbei ähnlich zu sein wie bei der oben beschriebenen Winterdepression. Es ist wichtig zu wissen, dass der geringere Schweregrad der depressiven Verstimmung nicht impliziert, dass eine niedrigere Dosierung von Licht zur Behebung der Symptome ausreichen sein wird.
Eine Anzahl von Studien hat gezeigt, dass Lichttherapie am Morgen nicht nur die Stimmung von Bulimie-Patienten verbessert, sondern auch hilft, die bulimischen Symptome besser zu kontrollieren, und dies unabhängig von einer eventuell gleichzeitig bestehenden Winterdepression (Lam and Tam, 2009).
Wissenschaftliche Reviews von präliminären Studien weisen darauf hin, dass Lichttherapie eine therapeutische Alternative bei der Behandlung der prämenstruellen dysphorischen Störung (Krasnik et al., 2005) und der klinischen Depression während der Schwangerschaft (Terman, 2007, Lam and Tam, 2009) darstellt. Eine kürzlich erschienene placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie bestätigt die Wirksamkeit der Lichttherapie zur Behandlung der Antepartum-Depression (Bader et al., 2009). Diese sichere somatische Behandlungsalternative zu antidepressiven Medikamenten bietet sich somit an, unabhängig davon, ob die Patientin ein Vorgeschichte von Saisonalität hat oder nicht.
Neben ihrer etablierten Wirksamkeit zur Behandlung der saisonal-affektiven Störung scheint Lichttherapie auch für die nicht-saisonale Depression zugleich sicher und wirksam zu sein (Wirz-Justice and Staedt, 2008). Systematische wissenschaftliche Reviews bestätigen die Effektivität der Lichttherapie (Even et al., 2008, Golden et al., 2005, Tuunainen et al., 2004). Kripke hat hierbei mehrere kontrollierte Studien auf den relativen Vorteil von Licht im Vergleich zu verschiedenen Placebokontrollen untersucht (Kripke, 1998): Innerhalb von nur einer Woche lagen die Resultate im Rahmen der klassischen antidepressiven Medikationsstudien von vier bis sechszehn Wochen. Nur wenige der frühen Lichtstudien zur Behandlung der nicht-saisonalen Depression waren von ausreichender Dauer, um mit anderen Behandlungen verglichen werden zu können. Lichttherapie bei Patienten mit chronischer klinischer Depression hat hierbei eine erstaunliche Remissionsrate von 50% im Vergleich zu einem Placebo erzielt (Goel et al., 2005).
Die wenigen Lichttherapiestudien zur Behandlung der Altersdepression haben nur einen teilweisen Erfolg erwiesen. Lichttherapie ist ebenfalls benutzt worden, um störende und kognitive Symptome der senilen Demenz zu mildern, obwohl eine zusammenfassende Studienübersicht die Fakten nicht überzeugend fand (Forbes et al., 2009). Weitere Forschung auf diesem Gebiet ist notwendig, insbesondere Langzeitstudien. Die erste bedeutende placebokontrollierte Doppelblindstudie (Riemersma-van der Lek et al., 2008), die Demenzpatienten über dreieinhalb Jahre mit Lichttherapie und /oder Melatonin studiert hat, zeigt eine Effektstärke, die der von konventionnellen Anticholinesterasehemmern entspricht beziehungsweise diese sogar übertrifft.
Mehrere Forscher haben Licht mit Medikamenten zur Behandlung der nichtsaisonalen Depression kombiniert. Remissionsraten und Schnelligkeit der Stimmungsverbesserung waren besser unter aktivem Licht als Adjuvanz im Vergleich zu Placebo-Licht (Benedetti et al., 2003, Martiny, 2004). Entzug des Lichts resultierte in einem Rückfall (vergleichbar mit Ergebnissen beim Entzug von Antidepressiva) (Martiny et al., 2006). Selbst chronisch depressive Patienten, deren Erkrankung über mindestens zwei Jahre angehalten hatte, reagierten auf adjuvante Lichttherapie, ein Ergebnis von signifikanter klinischer Bedeutung (Goel et al., 2005). Eine grosse Studie an Patienten mit saisonal-affektiver Störung (N = 282) fand, dass der durch Lichtentzug ausgelöste Rückfall durch Citalopram-Gabe hätte verhindert werden können (Martiny et al., 2004).
Eine Kombination von Lichttherapie, Medikamenten und einer einzigen Sitzung von nächtlichem Schlafentzug (Wachtherapie) in Patienten mit nichtsaisonaler Depression erzielte eine deutliche Stimmungsverbesserung nach nur einem Tag und erzeugte einen therapeutischen Nutzen im Vergleich zu einem Placebo-Licht innerhalb einer Woche (Neumeister et al., 1996). In Italien wurde dieses Modell als generelle Behandlung von stationären Patienten ausgeweitet, in der Folge von Therapiestudien bei nicht-saisonaler affektiver Störung (in Kombination mit Citalopram) (Benedetti et al., 2003) und bipolarer Störung (in Kombination mit Lithium) (Colombo et al., 2000), die die bedeutenden Vorteile von Morgen-Lichttherapie belegt hatten. Eine kontrollierte Studie zeigte eine Remissionsrate von 43% in einer Gruppe von Patienten, für die klassische Antidepressiva- und Psychotherapie unbefriedigend gewesen waren (Loving et al., 2002). Der kürzliche erfolgreiche Abschluss von grossen Studien in Europa bekräftigt die Anwendung von adjuvantem Licht und der Wachtherapie zur Behandlung der nicht-saisonalen Depression, mit der Perspektive eines kürzeren Krankenhausaufenthalts (reviewed in Wirz-Justice et al., 2005). Kombinierte Wach- und Lichttherapie haben die akute therapeutische Reaktion von Patienten mit bipolarer affektiver Störung von Typ I verbessert, die gleichzeitig mit Antidepressiva und Lithium behandelt wurden: 44% der behandlungsresistenten Patienten erreichten hierbei eine Verbesserung, sowie 70% der Patienten ohne vorhergehende pharmakologische Behandlungsresistenz (Benedetti et al., 2005). Wichtigerwiese zeigte eine Nachuntersuchung nach neun Monaten, dass 57% dieser nichtresistenten verbesserten Patienten (aber nur 17% der behandlungsresistenten Patienten) euthym blieben. Dies ist die erste Studie zu Langzeit-Remissionsraten, die durch Chronotherapien beeinflusst werden. Bei therapieresistenten Patienten wurden ihre üblichen Antidepressiva mit einem eine Woche lang dauernden Wachtherapie-, Phasenvorverlagerungsund Lichtherapieprotokoll kombiniert; dieser Ansatz resultierte in einer akuten und langandauernden Verbesserung im Vergleich zu einer Patientengruppe ohne diese Chronotherapien (Wu et al., 2009). Eine offene Studie zur Behandlung von therapienaiver klinischer Depression benutzte eine viertägige stationäre Behandlung zur intensiven Chronotherapie (Wachtherapie, Phasenvorverlagerung, Sonnenaufgangssimulation (‹dawn simulation›) und Licht) (Moscovici and Kotler, 2009). Eine Langzeitstudie verglich Duloxetine und ein tägliches individuelles Trainingsprogramm mit Duloxetine in Kombination mit Wachtherapie, Lichttherapie und Anleitung zur Schlafhygiene. Während der ersten neun Wochen der Studie induzierten die chronotherapeutischen Interventionen eine schnelle und stabile Verbesserung, die der in der Trainingsgruppe überlegen war (Martiny et al., 2009).
Ein Nachteil der oben beschriebenen Lichttherapie ist der tägliche Zeitaufwand. Im Gegensatz dazu wird die Sonnenaufgang-Simulation (‹dawn simulation›) während der letzten Schlafphase des Patienten begonnen, mit einem relativ schwachen Signal, das graduell über ungefähr neunzig Minuten an Intensität zunimmt, von ca. 0.001 lux (der Lichtintensität des Sternenhimmels entsprechend) bis hin zu ungefähr 300 lux (Sonnenaufgang). So wie auch bei der ‹bright light› Lichttherapie wird eine antidepressive Reaktion und eine Normalisierung des hypersomnischen und abnormalen Schlafmusters erzielt (Terman, 2007). Eine grosse kontrollierte Studie verglich drei Wochen ‹Bright Light› Therapie (10,000 lux während dreissig Minuten zur üblichen Aufwachzeit) mit Sonnenaufgang-Simulation (maximal 250 lux beginnend neunzig Minuten vor der üblichen Aufwachzeit), oder mit einem kurzen Lichtpuls (250 lux, beginnend dreizehn Minuten vor der üblichen Aufwachzeit, für ein Dosisäquivalent in lux.min mit dem Sonnenaufgang) (Terman and Terman, 2006). Alle drei Lichtbedingungen waren gleichwertig und besser als die Placebobedingung. Diese Wirksamkeit der Sonnenaufgang-Simulation mag von einer diffusen, breitflächigen Beleuchtung abhängen, die den Schläfer in den unterschiedlichen Körperlagen während des Schlafs erreicht. Eine solche Wirksamkeit ist bisher nicht für kommerziell angebotene Wecker-Lampen bewiesen, die kleine und nur eng ausgerichtete Leuchtfelder haben.
Negative Luft-Ionisierung ist eine neue therapeutische Modalität, deren biologische Rezeptoren und neuronale Systeme noch unbekannt sind. Die Luftzirkulation draussen variiert sehr stark in ihrem negativen Ioneninhalt (höher in feuchter Umwelt und an der Seeküste; niedriger in städtischem Umfeld und geheitzten oder klimatisierten Räumen). Eine kontrollierte Studie zur Behandlung von saisonal affektiver Störung (Terman et al., 1998) fand signifikant verbesserte Depressionswerte nach zwei Wochen mit dreissig minütigen morgendlichen hohen Ionen-Behandlungen, dies im Vergleich zu niedrigen Ionen-Behandlungen (inaktive Placebokontrolle). In der oben beschriebenen Sonnenaufgangsstudie erhielten zwei weitere Gruppen negative Luft-Ionisierung in hoher oder niedriger Dichte über neunzig Minuten vor ihrer üblichen Aufwachzeit, wobei die Zeitabfolge mit der Sonnenaufgangsbedingung gepaart war (Terman and Terman, 2006). Nach dreiwöchiger Behandlung war die Wirksamkeit der Ionen mit hoher Dichte vergleichbar mit der der ‹Bright Light› Therapie oder der Sonnenaufgang-Simulation.
Lichttherapie ist sicher und hat ein minimales Nebenwirkungsprofil. Sie zeigt keine negativen Wechselwirkungen mit von den Patienten eingenommen Medikamenten (mit Ausnahme von Photosensibilität im sichtbaren Bereich, zum Beispiel mit Neuroleptika der ersten Generation). Ein bedeutender ökonomischer Aspekt ist, dass Lichttherapie eventuell auch Krankenhausaufenthalte verkürzen kann. Retrospektive Analysen haben eine um drei Tage verkürzte Aufenthaltsdauer bei Patienten ergeben, die natürlichem Licht in sonnigen Krankenhausräumen ausgesetzt waren, im Vergleich zu denjenigen, die in dunkleren Zimmern lagen (Beauchemin and Hays, 1996, Benedetti et al., 2001b). Eine prospektive Studie beobachtete ebenfalls einen um drei Tage kürzeren Krankenhausaufenthalt nach erhöhter Lichtintensität in einer psychiatrischen Abteilung in Folge eines Umbaus, im Vergleich zum Jahr davor (Staedt et al., 2009). Die grosse Menge an Daten zur Lichttherapie bei saisonal-affektiver Störung und nicht-saisonaler Depression bestätigt deren breitere Anwendung in der klinischen Praxis, ob als Monotherapie oder nicht. Kliniker sollten adjuvante Lichttherapie erwägen, falls die antidepressive Besserung verspätet oder unvollständig eintritt. Neuere Resultate empfehlen Lichttherapie als Erstlinientherapie zusammen mit dem gewählten Antidepressivum, und wenn möglich, eine bis zu drei Nächte dauernde Wachtherapie, um einen schnellen klinischen Erfolg herbeizuführen. Wir haben neuerdings eine Website eröffnet, auf der Kliniker dieses spannende Feld diskutieren können (<www.chronotherapeutics.org>). Die nachfolgende Tabelle fasst die verfügbaren nicht-pharmakologischen Therapien der Depressionen zusammen, die für die tägliche Praxis geeignet sind und die aus der zirkadianen und der Schlafforschung entwickelt wurden.
– Lichttherapie (für die saisonal-affektive Störung und die nicht-saisonale Depression) – Lichttherapie als Adjuvanz zu SSRIs (nicht-saisonale Depression, chronische Depression, therapieresistente Depression) – Lichttherapie als Adjuvanz zu Lithium (Bipolare affektive Störung) – Vollständiger oder teilweiser (in der zweiten Nachthälfte) Schlafentzug (Wachtherapie) – Phasenvorverlagerung des Schaf-Wach-Zyklus – Kombination von Lichttherapie, Wachtherapie, und /oder Schlafphasenvorverlagerung mit Medikamenten (zum Beispiel Antidepressiva, Lithium, Pindolol) – Dunkeltherapie (um rapid-cycling zwischen Manie und Depression zu unterbinden, antimanisch) – Bernsteinfarbene Sonnenbrillen (Blaulichtfilter) (antimanisch) – Melatonin (für Schafstörungen bei Depressionen, verstärkt die zirkadiane Phasenvorverlagerung mit Licht) – Agomelatin (für Schafstörungen bei Depressionen, antidepressiv)
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